Muito se discute sobre biomarcadores em oncologia, sua importância e como pode ser usado para definir a melhor terapia. Biomarcador é uma molécula encontrada no sangue, em qualquer fluído, célula ou tecido sendo um sinal de um processo normal ou anormal. Existem diversos biomarcadores, o que pode incluir proteínas, ácido nucleico, anticorpos, peptídeos, etc.
Historicamente o primeiro biomarcador na oncologia foi a descoberta da cadeia leve da imunoglobulina na urina, descrito em 1848, e utilizada até os dias atuais. A importância do biomarcador não é apenas na seleção do melhor tratamento, ele pode ser empregado em diversas situações, tais como, na avaliação do risco do câncer hereditário (ex.: mutações no BRCA), no rastreamento de doenças (ex.: PSA para câncer de próstata), para o diagnóstico diferencial (ex.: uso da imunohistoquímica para diferenciar tumores), determinar prognóstico de um câncer (ex.: Oncotype dx), predizer o risco de recorrência ou pseudoprogressão (ex.: presença de células tumorais circulantes), predizer resposta a terapia (ex.: alterações de FGFR no carcinoma urotelial), monitorar recorrência da doença (ex.: B-HCG no câncer de células germinativas), monitorar a resposta ou progressão do tumor (ex.: CEA) e definir se a dose da medicação pode levar a toxicidade exacerbada (ex.: deficiência de DPD). Resumindo a aplicabilidade atual e possível dos biomarcadores, ele auxilia a decisão médica sobre o melhor tratamento para cada paciente, qual deveria ser iniciado e qual melhor sequenciamento, por quanto tempo o tratamento deve ser feito, trocar a terapia antes de progressão clínica ou não respondedores ou deterioração do paciente, quem não pode receber a terapia e qual a dose adequada.
Atualmente temos 2 biomarcadores importantes para definição terapêutica no carcinoma urotelial, a análise da expressão do PD-L1 e de alterações do FGFR. Os resultados das análises da expressão do PD-L1 apresentam os mesmos desafios que em outros tumores, são biomarcadores dinâmicos e que tem diferenças de expressão intra tumorais e inter tumorais. Além destes desafios as plataformas e anticorpos utilizados para sua análise variam bastante, não existindo uma harmonia entre todos eles. Neste cenário a sua aplicabilidade fica apenas na decisão do tratamento de primeira linha nos pacientes com carcinoma urotelial que não são elegíveis a cisplatina. Neste caso a avaliação da expressão do PD-L1 deve ser feita com os anticorpos SP142 quando a intenção é utilizar o atezolizumabe ou o anticorpo 22C3 quando a intenção é recomendar o pembrolizumabe. No primeiro caso é avaliada a expressão da proteína apenas nas células do infiltrado tumoral e uma expressão maior ou igual a 5% é considerada positiva. No caso da avaliação do anticorpo 22C3 a análise da expressão de PD-L1 é feita tanto nas células do infiltrado tumoral quanto das células tumorais, e esta análise composta deve ser maior ou igual a 10% para ser considerada positiva.
Um segundo biomarcador que chegou recentemente é a avaliação de alterações específicas do FGFR. A presença destas alterações ocorre em aproximadamente 70% dos tumores não músculo-invasivo de bexiga, mas no cenário metastático ela está presente em no máximo 20% dos casos. Os tumores de trato alto têm uma incidência maior destas alterações em comparação aos tumores de trato baixo. Para a doença não músculo-invasiva a pesquisa destas alterações ainda não tem importância pois não há recomendação de nenhum tratamento neste cenário, mas no cenário da doença metastática, ela é fundamental e deve ser solicitada o quanto antes para auxiliar na decisão terapêutica a partir da segunda linha de tratamento. Até o momento não são todas as alterações de FGFR que são utilizadas para a recomendação de tratamento com drogas anti-FGFR, são avaliadas apenas 4 mutações pontuais e 5 fusões. Não se sabe o real benefício do uso de drogas anti-FGFR em outras mutações ou até mesmo na amplificação do gene FGFR. Estudos com estas outras alterações serão importantes para definir o papel destas drogas. Importante citar que as alterações de FGFR não parecem estar relacionadas apenas aos tumores uroteliais e sim a diversos outros tumores como mutações importantes, sendo talvez uma futura droga aprovada no cenário agnóstico. Dois pontos são fundamentais para se destacar nos pacientes com carcinoma urotelial. O primeiro deles é o desafio para se realizar a análise correta destas alterações. Ela deve ser feita no componente mais profundo do tumor. Não há recomendação formal de nova biópsia em pacientes que recidivaram, mas a análise deve ser feita como comentado acima. O segundo é se estas mutações podem predizer resistência a imunoterapia. Até o momento não sabemos isto ao certo e a presença ou ausência delas não pode ser fator decisivo entre fazer ou não imunoterapia para estes pacientes.
Apesar da raridade da presença de fusões de NTRK e mais rara ainda nos tumores uroteliais a pesquisa das mesmas deve ser discutida individualmente com os pacientes. Existem outros biomarcadores que ainda não são utilizados na prática clínica no Brasil para indicação de tratamento, como a presença ou não de instabilidade de microssatélite e a carga mutacional maior que 10 mutações por megabase, mas estão indicações não são específicas para tumores uroteliais e sim agnósticas.
Para os próximos anos podemos esperar diversos outros biomarcadores que poderão auxiliar o tratamento dos pacientes com carcinoma urotelial.
